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Accueil du site > Équipes > Équipe 3 : Biophysique des Nanosystèmes > Thèmes de recherche > Pathologies Moléculaires et Protéines Cibles

Pathologies Moléculaires et Protéines Cibles

Nous étudions, au niveau moléculaire, le comportement de protéines et peptides impliqués dans des pathologies liées soit à des maladies neuro-dégénéatives (peptides amyloïdaux, enzyme QR2) soit nosocomiales (Protéases rhomboïdes, porines d’Escherichia coli).

Peptides amyloïdes

L’élucidation du mécanisme par lequel les protéines se convertissent en fibres amyloïdes, demeure un objectif d’importance majeure. Le fait que de nombreux peptides et protéines, sans aucun rapport avec des pathologies connues, soient susceptibles de former des fibrilles amyloïdes, indique que ce mode d’organisation structurale est une propriété intrinsèque des chaînes polypeptidiques. Diverses études suggèrent que ce processus est réversible, ouvrant ainsi la porte à des processus de désagrégation. L’un des exemples connus dans ce domaine est celui de la β-lactoglobuline (BLG), protéine majoritaire du lait de mammifères. Une des questions que les travaux de recherche n’abordent pas, est le rôle de l’hydratation dans la formation et la propagation de l’agrégation amyloïde, où les séquences hydrophobes des protéines semblent jouer un rôle important. Pour élucider cette question, nous étudions l’association des peptides qui possèdent une partie de la séquence de la BLG. Ces peptides sont connus pour former des fibres et des agrégats amyloïdes. Nous examinons par simulation de dynamique moléculaire l’agrégation de ces peptides dans l’eau, puis nous évaluons les changements induits par la présence d’osmolytes tels que le sorbitol, le tréhalose et l’iboprufen.

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Enzyme QR2

L’enzyme Quinone Réductase II (QR2) semble occuper un rôle central dans certaines maladies neurodegeneratives, et à ce titre, représente une cible thérapeutique. Nous étudions l’interaction de cette enzyme avec des principes actifs. Nous sommes plus particulièrement intéressés par rôle de l’hydratation dans sa constante d’association et par des effets liés au confinement sur cette constante. Cette étude allie des mesures expérimentales à des simulations de dynamique moléculaire.

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Protéases rhomboïdes : nouvelles cibles thérapeutiques pour développer des nouvelles drogues anti-microbiennes

Par une approche multidisciplinaire et multi-échelle nous étudions, au niveau moléculaire, cellulaire et tissulaire une nouvelle famille de protéases intramembranaires appelées rhomboïdes. Notre projet repose sur le résultat montrant que, dans un modèle murin, la protéase rhomboïde d’une bactérie pathogène est impliquée dans la virulence de la bactérie in vivo, par l’intermédiaire probablement, de son implication dans la maturation de facteurs de virulence. Notre résultat, ouvre ainsi une voie, jusqu’ici inexplorée, sur l’étude du rôle des protéases rhomboïdes dans la pathogenèse liée aux infections bactériennes. En effet ces protéases catalysent le clivage des protéines membranaires intégrales, engendrant ainsi l’émission d’un signal cellulaire. Cette réaction contrôle diverses fonctions biologiques, y compris la régulation d’un facteur de croissance épidermique (Drosophila melanogaster), la fusion mitochondriale (Saccharomyces cerevisiae), l’invasion parasitaire (Plasmodium falciparum) et la génération de quorum-sensing* (Providencia stuartii bactérie pathogène opportuniste). Chez les procaryotes, le rôle de cette famille d’enzymes et leurs substrats associés restent inconnus, à l’exception de AarA, une rhomboïde de P. stuartii qui active un transporteur protéique (TatA) libérant ainsi une molécule signal impliquée dans le quorum.

(*) L’ensemble de mécanismes régulateurs qui contrôlent l’expression coordonnée de certains gènes bactériens au sein d’une même population.)

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Action des ultrasons sur Escherichia coli.

L’application des ultrasons augmente la pénétration de macromolécules à travers les membranes cellulaires. Il a ainsi été possible d’augmenter l’activité bactéricide d’antibiotiques sur des cultures bactériennes planctoniques ou biofilms. Le mécanisme de l’action des ultrasons reste mal compris. Notamment, peu d’études se sont penchées sur l’effet des ultrasons sur la modulation de transport de solutés au à travers des canaux membranaires. Dans ce projet, nous cherchons à comprendre et à domestiquer le mécanisme par lequel agissent les ultrasons.

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