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Modélisation mésoscopique des biopolymères

Notre objectif est de développer un outil de modélisation et de simulation des acides nucléiques (AN). L’approche proposée consiste à décrire la conformation comme une tige flexible, figurée par un ruban, au moyen de la théorie d’élasticité non-linéaire des poutres.

La détermination de la conformation des AN (ADN ou ARN) est un défi au moins aussi formidable que celui posé par la conformation des protéines. En effet, la connaissance de la conformation détaillée des AN est très faible (5-10% de la Protein Data Bank, PDB, banque de toutes les conformations connues des macromolécules biologiques). Pourtant depuis 2000, on admet que la conformation des AN simples brins pourrait être aussi riche et variée que celle des protéines, et que la part du génome transcrite en ARN est d’un ordre de grandeur supérieure à celle des protéines. Aussi, la richesse conformationnelle des AN et les faibles connaissances actuelles rendent difficile la démarche bioinformatique qui consiste à inférer une conformation à partir de celles déjà connues. C’est pourquoi la simulation physique des biomolécules est très importante pour les AN et l’un des objectifs majeurs de la recherche en modélisation moléculaire est le traitement des différentes échelles, atomique et mésoscopiques (résidus, plusieurs nucléotides), de façon cohérente et physique.

Nous avons développé une approche de modélisation moléculaire appelée Biopolymer Chain Elasticity (BCE) : elle est fondée sur l’observation que la chaîne sucre-phosphate des AN se comporte aux échelles mésoscopiques comme une tige flexible. Nous avons récemment mis au point un protocole pour la résolution de structure en épingle à cheveux d’ADN [1] (cf. bandeau ci-dessus), avec lequel nous avons résolu la structure d’un aptamère anti-MUC1 [2] (cf. figure 1). Les résultats sont remarquables car les conformations correspondent à la fois à un minimum global, intermédiaire, et local, i.e. un minimum à l’échelle de la boucle de plusieurs nucléotides, du nucléotide dans la boucle, et de la liaison atomique [1, 2]. Notre objectif est de généraliser cette méthodologie pour la modélisation hiérarchique des chaînes d’AN en utilisant la théorie de l’élasticité non-linéaire des poutres. Nous abordons le problème sur deux échelles : (I) celle du squelette traité comme un objet géométrique et mécanique, et (II) celle des chaînes latérales, considérées comme des objets rigides articulés autour de leur point d’attache au squelette. Dès lors, un outil de simulation comportant de vrais rubans actifs pour la résolution des macromolécules est envisageable.

Figure 1 : Représentations 2D et 3D d'un oligonucléotide en épingle à cheveux à partir de données RMN ou de constructions BCE.